崇祯十七年，北京城被李自成的大顺军攻陷，崇祯在煤山自缢而死，虽然皇帝死了，但大明的国号还在，朱氏子孙是不会轻易放弃江山的，明朝宗室在南方建立了一系列的政权，称作南明政权。福王朱常洵的儿子朱由崧在凤阳总兵马士英等人的护送下来到了南京，不久在群臣的拥立下称帝，年号弘光，朱由崧设置了百官制度，继续领导与清朝的斗争。这是由明朝宗室建立的第一个反清政权：南明弘光政权。

    但是，南明弘光政权并未能维持很久的抵抗，朱由崧称帝的第二年，清军就横渡长江，直逼南京，大军兵临城下，南京被攻破，朱由崧在安徽芜湖被清军俘虏，随即就被押到北京斩了首。弘光政权最后的一支力量，驻扎在杭州的潞王朱常淓一部，也因寡不敌众，投降了清朝，到这里，弘光政权的反抗以失败告终。

    李自成死后，他的侄子李过在湖南平江跟大顺军的残余力量会合，然后联合南明的何滕蛟和堵胤锡等人一起抗清，然而，李过的抗争也没有持续多长时间，接二连三的失败，让他心力交瘁，焦虑不安，没过多久，就病死在了安庆。

    在西南地区，最主要的南明小朝廷是由两广总督丁魁楚和广西巡抚瞿式耜拥立的永明郡王朱由榔，朱由榔是明神宗万历皇帝的孙子，桂王朱常瀛的儿子，在南京弘光小朝廷灭亡之后，他先是于顺治三年在广东肇庆称监国，过了一个月左右称帝，改元永历。

    永历政权主要依靠的是农民起义军的残部和前明将领的兵力。永历即位之初，曾经一度将清军抵挡在云、贵、桂等几省之外，并且进行了一系列的反击，在何滕蛟和瞿式耜等人的努力下，南明军队在湖南取得了一系列的胜利，并带动广东、四川等地发动了新一波的抗清高潮，甚至一些原本已经降清的将领也先后重新倒向南明朝廷。但那时清军几乎已经拿下了整个中国，偏居一隅势单力薄的永历小朝廷根本不是清军的对手，再加上不同派系之间的矛盾逐渐暴露和激化，相互之间不断诋毁和不信任，内耗严重，清军趁势卷土来攻打。

    随着何滕蛟、瞿式耜等人先后在战斗中死亡，南明朝廷已无可用之才，原本已经收复的湖南、广西等地便再次落入清军手中，到顺治十四年，大将孙可望因与他人的矛盾而投降清朝，极大的打击和削弱了永历政权的实力。果然，第二年清军在吴三桂的带领下，兵分三路攻入云贵，永历政权土崩瓦解，永历帝在明将李定国的保护下逃到缅甸。吴三桂随即与缅甸交涉，并带兵攻入缅甸，在清王朝的强大压力下，缅甸人不得不屈服，随即永历帝被俘虏至云南，后被吴三桂所杀，其宗室大多死在缅甸。南明永历政权宣告灭亡。

    此外，川鄂山区还活跃着一支号称“夔东十三家”的抗清部队。在福建的隆武小朝廷失败以后，明太祖朱元璋的儿子朱松的十二世孙朱本铉建立了定武政权。朱本铉原本的封地在陕西平凉地区，后来李自成起义，攻陷平凉，俘虏了朱本铉，但朱本铉大难不死，竟然侥幸逃出，流落到鄂西山区。清军入关后，大顺政权溃败，原先李自成的残部刘体纯、袁宗弟、王光兴、谭文等人归顺了明朝政权，并拥立了定武帝。此后李自成侄子李过的部将郝摇旗、李来亨等人也先后参加定武政权，因部将人数众多，故而被称为“夔东十三家”。定武政权借助川东鄂西山峦险峻的有利地形，自给自足，顽强抵抗清军，并一度与永历政权联系，竟然顽强地坚持斗争十八年。直到康熙初年，清军又派数十万大军层层围剿，定武政权才由此陷落，众将领大多战死，朱本铉自杀殉国。内地坚持最长久的南明朝廷宣告灭亡。

    这次斗争虽然失败了，但它的影响和意义是很深远的，它对于明朝旧有的生产关系和封建秩序进行了种种冲击和破坏，为清朝前期社会经济的发展和繁荣开创了道路。