明朝建立之初，贵州尚未归附，云南为蒙元梁王（把匝刺瓦尔密）盘踞。洪武4年，明朝廷废除元朝设置的顺元路，合并水西安氏、水东宋氏两个土司，重新建立贵州宣慰司，担任宣慰使的是水西安氏的首领霭翠，任宣慰同知的是水东宋氏的首领宋钦，衙门就设在今天的贵阳市内。洪武十四年（1381年），朱元璋命傅友德为征南将军，蓝玉、沐英为副将军，率军30万从四川、湖南进发，征伐元梁王这股残余势力。同年，水西（今贵州西部）土司首领陇赞·蔼翠因病去世，其夫人奢香代替年幼的儿子，世袭了贵州宣慰使职。此时，盘踞于云南的蒙元势力正暗中与乌撒（今威宁）、芒部（今云南镇雄）等地的土酋勾结，于黔西北境内屯兵，企图阻止明军进入云南。正值当政的奢香夫人审时度势，积极献粮通道，支持明军。还凭借宗族关系，亲赴乌撒、芒部，对诸土酋阐明形势，劝说开导。使明军得以顺利进拔云南，促进了祖国的统一。

    在奢香夫人的支持下，傅友德仅用百余日就平定了贵州、云南。1384年（明洪武十七年），明朝派驻贵州的都指挥使马烨，出于民族的偏见，视奢香为“鬼方蛮女”，对她摄政贵州宣慰使之职忌恨不满。马烨是一个好事贪功之人，一直在寻找对少数民族进行武力镇压的机会，以便实行他对贵州"改土归流"的计划，好立功升官。他大肆杀戮彝族人民，并强迫奢香交纳赋税。贵州正遭大旱，粮食无收，人民生活极端困苦，赋税无从征集。奢香多次行文陈诉，而马烨却借机将奢香抓到贵阳，诬陷她意图谋反，并下令剥去奢香的上衣示众，命卫士用鞭子抽打。企图逼彝族人民造反，好向朝廷调兵来镇讨。奢香属下众头目早已恨透马晔，得知奢香受辱，随即聚兵，准备起事反抗明朝。奢香深知马烨的意图，为了揭露马烨的险恶之心，她耐心地向部下说出不可起兵的理由。奢香的这次正确决定，不仅马烨逼反水西的诡计未能得逞，少数部族头目想趁机起兵与乌撒、乌蒙遥相呼应的打算也落了空。她的决断避免了一场殃及贵州各族人民的战祸。

    同年，为了此事，刘淑贞又专程前往南京面见朱元璋，说出了马烨在贵州的所作所为。不久之后，奢香亲自到南京面见朱元璋，说出了实情。朱元璋准备斩首马烨，并问奢香会怎么报答？（毕竟马烨是朱元璋马皇后的侄子，至亲啊！朕为了你，太义灭亲了。）奢香回禀：“愿令子孙世世不敢生事，世代归顺朝廷”。朱元璋却说：“这是你的职责所在，何言报答？”奢香想到朱元璋为了控制云南，一直想在贵州修建一条驿道，于是，马上对朱元璋说：“贵州东北间道可入蜀，梗塞已久矣，愿为陛下削山开驿传，以通往来。”听了奢香夫人的一番承诺，朱元璋相当高兴。于是，封奢香为“顺德夫人”，赏赐丰厚的金银和丝织品等物，下令召马晔回京，历数其各种罪状，马烨最终被斩首。马烨被杀了，贵州的少数民族首领们才平息众怒，为了感谢皇上圣恩，于是纷纷支持奢香夫人开设驿道，为朝廷打通通往云南的驿道。这就是著名的“龙场九驿”。朱元璋在听说驿道修好的消息时，高兴地说道：“奢香归附，胜得十万雄兵啊。”

    奢香当政时，领导贵州境内各族人民凿山开道、修建驿路，把云、贵、湘、川、桂几省分管地域联系了起来，将境内的驿路纳入全国的驿路网络，沟通了贵州周围四省。她在贵州宣慰使司置办儒学，设教授，促进彝汉文化交流。并且带头遣子弟到京师入太学。在奢香夫人的带动和影响下，乌撒、乌蒙、芒布、永宁地区各土司先后送子弟进京入学，促进了当地文明的进展。1396年（明洪武二十九年），奢香夫人因病去逝，年三十八岁。朱元璋特遣专使吊祭奢香，同时敕建陵园、祠堂于洗马塘附近。